癌症免疫治療導致之皮膚副作用與治療
前言
免疫治療，是一種有別於傳統化療的新型癌症治療方式。目前，免疫治療藥物大多為免疫檢查點抑制劑(Immune check point inhibitor)，亦即針對包含Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4)、Programmed cell death protein 1 (PD-1)、Programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1)等受器進行抑制。其原理在於透過抑制免疫檢查點，達到免疫細胞活性的增強，進而使免疫細胞有效辨識並消除人體內的腫瘤細胞。目前已經有許多證據指出，免疫治療能運用在晚期黑色素細胞癌、肺癌、泌尿上皮癌、與頭頸癌等癌症。免疫治療也在許多國外的醫學會(包含美國、歐洲、日本)被列為治療準則之一，在台灣也廣泛地被運用當中。許多新興的醫學研究和臨床試驗也正嘗試擴大免疫藥物在其他部位癌症的適應症，希望能為癌症病友提供更豐富的治療選項。然而，免疫治療並非完美的仙丹。就和其他藥物一樣，免疫治療的使用仍有可能產生相關的副作用。在這其中，最常見的即為皮膚相關的副作用。有鑒於此，本文整理了免疫治療導致之皮膚副作用，以及相對應的治療。希望本文的介紹能夠幫助大家更認識免疫治療，也能夠給予癌症病友充分的衛教，來早期發現自己身上可能出現的皮膚不良反應。
本文所介紹的皮膚副作用包含：皮膚搔癢症、發炎性皮膚病、自體免疫水泡疾病、白斑樣色素缺失、黏膜相關副作用、頭髮和指甲相關副作用、與其他罕見皮膚副作用。
一、皮膚搔癢症
根據統計，每五個使用免疫藥物治療癌症的病人中，就會有一個出現皮膚搔癢症。皮膚搔癢症約在使用三個循環的免疫藥物後出現，可能合併皮膚乾燥、或是其他種類的皮膚副作用。其好發在軀幹與下肢，也可能以結節性癢疹(Purigo nodularis)的樣態呈現。第一線的治療包含口服抗組織胺或合併外用的類固醇。在症狀比較嚴重的病人中，可以選擇冷凍療法、口服γ-氨基丁酸(GABA)抑制劑、口服選擇性血清素再回收抑制劑(SSRI)、口服類固醇、甚至生物製劑。
二、發炎性皮膚病
發炎性皮膚疾病是最常見的皮膚副作用，其臨床表現非常廣泛，包含非特異性的斑丘疹樣變化、乾癬樣變化、濕疹樣變化、與苔癬樣變化。斑丘疹樣變化約在使用藥物的三到六周後出現，常常合併皮膚搔癢症，並出現在軀幹與四肢的伸側。濕疹樣變化則會產生大小不一的圓型斑塊，好發在有過敏體質的病人中。苔癬樣變化約在使用藥物的六到十二周後出現，以扁平且發紫的斑塊表現。乾癬樣變化則好發在原本有乾癬的病人中，但也可以在沒有乾癬病史的病人中產生。其他罕見的發炎性皮膚副作用包含肉芽腫樣皮膚炎、痤瘡型皮疹。根據Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)指引，可以將副作用依照嚴重程度分成三個等級：第一級(體表面積小於10%或是沒有明顯症狀)、第二級(體表面積10-30%、或體表面積大於30%但無症狀)、第三級(體表面積大於30%合併中等或嚴重症狀)。第一級的病人無須中斷免疫藥物的使用，治療上可以合併外用類固醇。第二級的病人也無須中斷免疫藥物，治療上除了合併強效的外用類固醇，也可以在外用藥物成效不佳的病人中選擇口服類固醇或是紫外線的照光治療。而針對不同類型的皮膚變化，治療上也有相對應的系統性藥物能夠做選擇。例如乾癬樣變化可以使用Apremilast、痤瘡型皮疹和苔癬樣變化可以使用口服A酸(Acitretin)、肉芽腫樣皮膚炎可以使用奎寧類藥物 (Hydroxychloroquine)。第三級或是對治療反應效果不佳的第二級病患，則需要和皮膚科醫師與腫瘤相關專科醫師討論。一般會建議病患中斷使用免疫治療，輔以系統性類固醇治療。其他的治療選項包含生物製劑、口服Doxcycline、與口服奎寧類藥物(Hydroxychloroquine)。
三、自體免疫水泡疾病
自體免疫水泡疾病可能在使用免疫藥物之後被誘發，最常見的疾病為類天皰瘡。類天皰瘡平均約在使用藥物的十三到十六周後出現。少數個案可能在更久之後，甚至是完成免疫治療療程之後才發作。患者一開始會有全身搔癢的情況，隨後產生全身性水泡。治療和一般的類天皰瘡相同，包含外用類固醇、口服類固醇、傳統免疫抑制藥物、與生物製劑。
四、白斑樣色素缺失
文獻中指出約有11-25%的後期黑色素細胞癌病人，在使用免疫藥物 (anti-CTLA-4 和anti-PD-1藥物)後會誘發白斑的生成。其臨床表現大多為在身體光照處的部位產生多發的白色斑塊，甚至可能進一步融合成大的斑塊。在治療的面向，除了避免過度的太陽光照射，也可以使用強效外用類固醇和紫外線的光照治療。
五、黏膜相關副作用
免疫藥物的黏膜副作用包含口瘡性潰瘍、牙周炎、嘴角炎、口腔或生殖器的扁平苔癬、與口乾症。非常罕見的黏膜副作用則包含修格蘭氏症候群(Sjogren's Syndrome)也就是所謂的乾燥症與黏膜類天皰瘡。黏膜相關副作用的治療則以外用類固醇為主。
六、頭髮和指甲相關副作用
使用免疫藥物的病人中，約有1-2%會出現圓禿(Alopecia areata)。其出現的時間通常比較晚期，可能會在初始劑量後的數個月後出現徵兆。治療的部分可以選擇外用類固醇、局部類固醇注射、或是口服小分子藥物(Janus kinase抑制劑)。指甲的副作用則包含甲床分離、指甲鬆離、與發炎性指甲疾病。治療則建議避免過度修剪指甲，且如果同時有黴菌感染則必須合併治療以加速病灶緩解。
七、其他罕見皮膚副作用
其他罕見皮膚副作用包含嚴重皮膚藥物不良反應(史蒂芬強生症候群(Steven-Johnson Syndrome)、急性廣泛性發疹性膿皰症、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀)、角質棘皮瘤(Keratoacanthoma)、自體免疫疾病(包含紅斑性狼瘡、皮肌炎、全身性硬化症)、血管炎、嗜中性球性皮膚病、結節性紅斑等。嚴重皮膚藥物不良反應是一種非常罕見的急性皮膚副作用，特別是史蒂芬強生症候群有相對高的死亡率和致病率，應當立即停止藥物並且前往醫療院所接受進一步的治療。角質棘皮瘤(Keratoacanthoma)是一種快速生長的皮膚腫瘤，文獻中曾報導使用anti-PD-1免疫藥物而產生角質棘皮瘤的案例。治療的方法包含：冷凍療法、局部類固醇注射、電氣燒灼、外科切除。
結語
免疫治療是治療癌症的一大利器。儘管皮膚與黏膜相關的免疫治療副作用有很多不同的形態，但絕大部分的皮膚副作用都屬於輕微，並能夠以口服的抗組織胺與外用類固醇處理。因此，若是在使用免疫治療的過程中產生輕微的皮膚副作用，則不宜擅自停止免疫治療，造成弊大於利的後果。相反的，對於中等或嚴重程度的皮膚副作用，患者們則需要即時地向醫師反應，進一步以外用或是系統性的藥物治療，必要時甚至需要中斷免疫療法。無論如何，若是出現使用免疫藥物後產生的副作用，建議與皮膚科醫師和治療腫瘤的專科醫師充分溝通和諮詢，經過評估後來決定後續的治療方向。
(撰文: 臺北榮民總醫院皮膚部 李嘉倫 陳志強)
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